精神分裂症与这个增强子的甲基化状态有关

近日，加拿大和美国的研究人员从这些患者的前额叶皮质中分离出神经元并开展分析。他们发现，一个关键的增强子可通过表观遗传修饰激活，导致严重精神病的症状。
全球大约有1亿人患有精神分裂症和双相情感障碍。近日，加拿大和美国的研究人员从这些患者的前额叶皮质中分离出神经元并开展分析。他们发现，一个关键的增强子可通过表观遗传修饰激活，导致严重精神病的症状。

通过多组学分析，研究人员发现了患者的十几个位点存在甲基化差异，包括胰岛素样生长因子2（IGF2）基因增强子的低甲基化。这个增强子影响了附近参与多巴胺合成的酪氨酸羟化酶（TH）基因，而多巴胺的失衡与精神病的发展相关联。这项成果近日发表在《Nature Communications》杂志上。

加拿大多伦多成瘾和心理健康中心（The Centre for Addiction and Mental Health）的Shraddha Pai、Viviane Labrie及其同事在文中表示：“IGF2增强子的低甲基化可能是精神病发病机制中的重要因素。”

之后通过RNA测序，研究人员证实DNA甲基化状态的改变影响了患者转录组。他们指出，两个甲基化差异最大的区域对应于胰岛素样生长因子2（IGF2）基因的3’端。此基因参与了突触发育、脊柱成熟和记忆形成。精神分裂症和双相情感障碍的特点是周期性的精神病，包括幻觉、妄想和思维障碍等。这些症状被认为是由多巴胺能失调引起的。以往的研究在这些患者的大脑中检测到DNA甲基化异常。不过，由于大脑含有不同类型的细胞，故实验结论有些混淆。于是，研究人员此次以神经元为对象开展研究。

此次的研究对象包括29名精神分裂症患者、26名双相情感障碍的患者以及27名对照。研究人员从这些个体的前额叶皮质中分离出神经元细胞，并开展表观基因组关联研究。结果发现，精神病患者的18个区域存在DNA甲基化差异，这些区域参与了胚胎发育、突触功能和免疫细胞活化。

研究人员发现，这个低甲基化的基因座与增强子重叠。通过Hi-C数据分析，他们发现IGF2的增强子靶向酪氨酸羟化酶（TH）基因。酪氨酸羟化酶是多巴胺生产中的限速酶，而精神分裂症和双相情感障碍患者存在多巴胺失调。

以缺乏Igf2增强子的转基因小鼠为模型，他们在纹状体中观察到酪氨酸羟化酶蛋白和多巴胺水平的降低，但在额叶皮质中未观察到这种影响。与额叶皮质相比，纹状体的酪氨酸羟化酶蛋白水平高5.6倍，这也许解释了两者的差异。这些数据表明，神经元中IGF2增强子活性的破坏导致多巴胺能信号传导的异常。

通过RNA-seq，研究人员发现这种增强子的缺失不仅导致小鼠额叶皮质和纹状体中Igf2表达增加，还影响其他基因的表达，特别是那些参与神经发育、免疫反应、细胞增殖和发育的基因。

根据这些结果，研究人员推测IGF2增强子的甲基化改变可能影响了多巴胺介导的症状以及在精神病中观察到的突触结构改变。

原文检索

Differential methylation of enhancer at IGF2 is associated with abnormal dopamine synthesis in major psychosis

Nature Communications 10, Article number: 2046 (2019)