一种新的铁死亡分子调控机理

来自空军军医大学陈志南团队与美国纪念斯隆凯特琳癌症中心姜学军教授实验室合作，发表了研究论文“Intercellular interaction dictates cancer cell ferroptosis via NF2–YAP signalling”，发现细胞间相互作用通过NF2-YAP信号，调节肿瘤细胞铁死亡。这项研究为以E-cadherin的下游分子Merlin作为间皮瘤等铁死亡治疗敏感性的标志物提供了新思路和新策略，更将为筛选兼具安全性及有效性的新型铁死亡诱导剂或抑制剂打下基础。

这一研究成果公布在国际顶级学术期刊Nature杂志上，空军军医大学为第一署名单位，第一作者为吴佼博士，通讯作者为姜学军教授和陈志南院士。

铁死亡（ferroptosis）是一种由铁依赖的氧化损伤造成膜脂活性氧自由基积累而引起的新型细胞死亡模式，与凋亡、坏死、自噬等细胞死亡均有较大差别。铁死亡与器官缺血再灌注损伤、肿瘤抑制、神经退行性疾病的发生发展、抗病毒免疫反应等多种生理病理过程有关。

在这篇文章中，研究人员通过二维/三维模型及诱导性CRISPR-Cas9基因敲除系统，首次在间皮瘤和结肠癌中发现了一种新的铁死亡分子调控机理，发现细胞E-cadherin-Hippo通路抑制肿瘤细胞铁死亡。通过间皮瘤荷瘤小鼠模型，发现Hippo通路失活会促进肿瘤转移，但可显著提高细胞对铁死亡诱导的敏感性。

这一研究为以E-cadherin的下游分子Merlin作为间皮瘤等铁死亡治疗敏感性的标志物提供了新思路和新策略，更将为筛选兼具安全性及有效性的新型铁死亡诱导剂或抑制剂打下基础。

陈志南团队从2018年以来，连续在CD147系列研究及上述领域的专业顶级杂志发表多篇重要论文。

2018年3月，团队在Blood杂志发表研究论文“Disrupting CD147-RAP2 interaction abrogates erythrocyte invasion byPlasmodium falciparum”（干扰CD147-RAP2相互作用可有效阻滞恶性疟原虫入侵红细胞）（IF 16.562），发现了人红细胞膜上的CD147分子是恶性疟原虫裂殖子入侵红细胞的受体，其裂殖子上的配体是棒状体相关蛋白2（RAP2）。SPR、电镜和活细胞抑制等实验表明，人源化美珀珠单抗能有效靶向抑制CD147-RAP2相互作用，阻止纳虫泡的形成，从而消除红内期疟原虫。该论文第一作者为张梦遥博士，通讯作者为朱平教授和陈志南院士。该美珀珠单抗注射液已申报FDA新药，2019年3月15日美国FDA已批准该药“孤儿药”资格，将于9月份进入澳洲、非洲开展临床研究。

2018年7月，团队在Hepatology发表研究论文“Basolateral CD147 induces hepatocyte polarity loss by E-cadherin ubiquitination and degradation in hepatocellular carcinoma progress”（CD147通过E-cadherin泛素化降解诱导肝细胞极性丢失促进肝癌进展）（IF 14.971），从CD147的肝细胞极性分布，诱导肝细胞极性丢失的作用和分子机制三个方面，系统阐明了CD147促进肝癌发展的分子机制。首次发现CD147诱导肝细胞极性丢失并促进肝癌发生发展，从全新的角度阐释了CD147激活Hakai，从而泛素化降解E-cadherin的调控机理，为肝癌发生机制提供了新的理论依据。同时CD147作为该通路的一个重要靶点分子，为发展抗肝癌的多靶点联合用药提供了理论基础。该论文第一作者为陆蒙博士，通讯作者为边惠洁教授和陈志南院士。

2018年9月，团队在Autophagy发表研究论文“TNFAIP3-DEPTOR complex regulates inflammasome secretion through autophagy in ankylosing spondylitis monocytes”（强直性脊柱炎单核细胞中TNFAIP3-DEPTOR复合物通过自噬调控炎性小体功能）（IF 11.059），发现TNFAIP3-DEPTOR复合体能够促进细胞自噬，并增强细胞自噬对炎性小体的降解，进而抑制单核细胞IL-1β分泌。强直性脊柱炎患者单核细胞中TNFAIP3相关复合物及其自噬-炎性小体调控的缺失与体内炎症环境密切相关，在疾病发生发展中发挥重要作用。该论文第一作者为翟月博士，通讯作者为朱平教授和陈志南院士。

2019年4月，团队在Hepatology发表研究论文“RIP3 deficiency recruits myeloid-derived suppressor cells to hepatocellular carcinoma through the CXCL1-CXCR2 axis”（RIP3通过CXCL1-CXCR2轴调控髓系来源抑制性细胞趋化募集促进肝癌免疫逃逸），首次发现受体相互作用蛋白激酶3（RIP3）缺失调控髓系来源抑制性细胞（MDSCs）的趋化募集，促进肝癌免疫逃逸的作用及分子调控机制，揭示了RIP3缺失通过P65-CXCL1-CXCR2新通路趋化募集MDSCs至肿瘤组织。该研究为进一步解析肝脏贮存免疫细胞识别活化与肝脏肿瘤免疫逃逸的交互作用及其靶向治疗提供了理论基础，为以RIP3、CXCR2关键靶点的抗肿瘤免疫靶向药物研发提供了重要依据。该论文第一作者为李一鸣博士研究生，通讯作者为唐娟副教授和陈志南院士。