令人惊讶的衰老与癌症之间的关联：线粒体功能

MUSC Hollings癌症中心的研究人员正在寻找与衰老相关的降低抗癌免疫力的改变的解决方案。贝西姆·奥格雷特曼博士及其同事发现了衰老、新陈代谢和抗癌t细胞功能之间的新联系。他们的研究发表在《细胞报告》上，揭示了癌症治疗过程中不可忽视的重要途径。

癌症研究中的两个大问题是:如何改进癌症治疗?癌症和衰老之间有什么联系?

“我们知道，保护性t细胞的反应随着年龄的增长而恶化。线粒体功能现在被认为是衰老过程的中心调节因子之一。我们的实验将这些点与之前显示的联系起来，并突出了一些令人惊讶和重要的途径，”ogremen说，他是脂质组学和药物发现领域的智能国家资助主席。

除了红细胞外，人体的所有细胞都含有一种叫做线粒体的结构。线粒体是细胞的中心发电站——它们产生生存所需的化学能。Ogretmen先前的研究表明，一种叫做神经酰胺的特殊脂肪分子会导致癌细胞线粒体功能紊乱。就癌症而言，线粒体功能障碍被认为是一件好事，因为它会削弱癌细胞。

然而，线粒体功能障碍可能对癌症治疗并不完全有益。“我们知道神经酰胺信号通路增加与衰老有关，但重要的是我们要了解这是否也发生在免疫细胞中。”免疫疗法正在成为癌症治疗中越来越重要的一部分，所以我们必须更好地了解老年人的免疫系统，”他说。

衰老压力会产生一种叫做神经酰胺的具有生物活性的鞘脂。这种脂质通过一种叫做线粒体吞噬的生物机制促进线粒体功能障碍，在这种机制中，被破坏的线粒体被选择性地破坏以杀死癌细胞。然而，科学家不知道t细胞是否使用同样的途径，或者它们的免疫功能是否被神经酰胺信号改变。

结果令人惊讶，神经酰胺信号减弱抗肿瘤t细胞。数据表明:

• 衰老会降低t细胞的存活和功能。

• 衰老应激诱导t细胞的线粒体吞噬。

• 阻断某些神经酰胺分子可以提高衰老t细胞的抗肿瘤功能。

“这告诉我们，神经酰胺需要在癌症环境中小心控制，”ogremen说。这是特别重要的，因为有几个fda批准的药物，如多发性硬化症的FTY720，可以增加神经酰胺信号。他说，癌症患者体内神经酰胺信号的全局性增加可能是有害的，因为它削弱了患者免疫系统的抗癌功能。

通过多种分子方法，研究小组观察到，老年小鼠的t细胞(相当于大约50- 60岁的人类)在线粒体中有更多的神经酰胺积累，从而导致功能障碍。这些细胞在细胞培养和癌症动物模型中具有较低的抗肿瘤功能。通过阻断神经酰胺信号通路证实了这一生物学通路。通过遗传或药理手段抑制神经酰胺代谢，阻止了线粒体吞噬，恢复了衰老t细胞的抗癌功能，使其表现得像年轻的t细胞一样。

“我们的工作得到了霍林斯癌症中心强大的合作团队和资金支持。团队科学奖允许我们生成这些数据，这些数据已经发展成更大的东西。我们刚刚重新提交了NIH项目拨款，重点研究鞘脂类在t细胞和癌症中的作用。”

该团队将继续拼凑生物途径和过程，以确保这些发现适用于人类。下一步是了解衰老是如何诱发神经酰胺压力的。一般来说，压力会引发潜伏癌症，这可能与神经酰胺信号有关。

“了解t细胞中神经酰胺和脂质代谢的机制对衰老和免疫细胞有广泛的影响。我们的工作很重要，因为它让我们更全面地了解自身免疫性疾病和感染，而不仅仅是癌症。”他说，这也可能与生活方式的选择和压力有关，这可能会加速t细胞的衰老过程。