Nature Genetics：揭示从不吸烟者肺癌的起源

一项对无吸烟史的肺癌患者的基因组分析发现，大多数这些肿瘤是由体内自然过程引起的突变积累引起的。这项研究是由美国国立卫生研究院(NIH)下属的国家癌症研究所(NCI)的研究人员领导的一个国际团队进行的，首次描述了从不吸烟的人的三种肺癌分子亚型。

这些见解将有助于解开没有吸烟史的人患肺癌的奥秘，并可能指导更精确的临床治疗的发展。这些发现发表在2021年9月6日的《自然遗传学》杂志上。

“我们看到的是,有不同的亚型从不吸烟者的肺癌具有不同的分子特征和演化过程,“流行病学家Maria Teresa蓝迪说,医学博士,博士的综合肿瘤流行病学部门在国家癌症研究所癌症流行病学和遗传学部门的领导这项研究,这项研究是与国家环境健康科学研究所(NIH的另一个部门)和其他机构的研究人员合作完成的。“在未来，我们可能能够基于这些亚型进行不同的治疗。”

肺癌是全球癌症相关死亡的主要原因。每年，全世界有200多万人被诊断出患有这种疾病。大多数肺癌患者都有吸烟史，但10%至20%的肺癌患者从未吸烟。从不吸烟的女性患肺癌的频率更高，而且比吸烟者更早。

环境风险因素，如接触二手烟、氡、空气污染和石棉，或以前有过肺部疾病，可以解释从不吸烟者中的一些肺癌，但科学家仍然不知道导致这些癌症的大多数原因。

在这项大型流行病学研究中，研究人员使用全基因组测序来描述肿瘤组织的基因组变化，并匹配了232名从不吸烟者(主要是欧洲裔)的正常组织，他们被诊断为非小细胞肺癌。这些肿瘤包括189个腺癌(最常见的肺癌类型)，36个类癌和7个其他各种类型的肿瘤。这些病人还没有接受癌症治疗。

研究人员梳理了肿瘤基因组的突变特征，突变特征是与特定突变过程相关的突变模式，例如人体自然活动(例如DNA修复缺陷或氧化应激)或接触致癌物造成的损害。突变特征就像肿瘤活动的档案，导致突变的积累，为癌症的发展提供线索。已知突变签名的目录现在已经存在，尽管一些签名没有已知的原因。在这项研究中，研究人员发现，从不吸烟者的大多数肿瘤基因组具有与内源性过程(即发生在体内的自然过程)损伤相关的突变特征。

正如预期的那样，由于这项研究仅限于从不吸烟的人，研究人员没有发现任何先前与直接接触烟草有关的突变特征。他们也没有在62名接触二手烟的患者中发现这些特征。然而，兰迪博士警告说，样本量很小，接触的程度也有很大的变化。

兰迪博士说:“我们需要一个更大的样本量，在真正研究吸二手烟对从不吸烟的人患肺癌的影响方面提供详细的信息。”

基因组分析还揭示了三种不吸烟者肺癌的新亚型，研究人员根据肿瘤“噪音”(即基因组变化的数量)的水平给它们命名。显性“钢琴”亚型的突变最少;它似乎与祖细胞的激活有关，祖细胞参与了新细胞的产生。这种亚型肿瘤生长非常缓慢，需要很多年，而且很难治疗，因为它可能有许多不同的驱动突变。“mezzo-forte”亚型有特定的染色体改变以及生长因子受体基因EGFR的突变，EGFR在肺癌中经常发生改变，并表现出更快的肿瘤生长。“forte”亚型表现出全基因组加倍，这是一种经常在吸烟者肺癌中看到的基因组变化。这种亚型的肿瘤也生长迅速。

“我们开始区分可能有不同预防和治疗方法的亚型，”兰迪博士说。例如，生长缓慢的钢琴亚型可以为临床医生提供一个机会窗口，以便及早发现这些肿瘤，因为这些肿瘤不易治疗。相反，mezzo-forte和forte亚型只有少数主要的驱动突变，这表明这些肿瘤可以通过单个活检来识别，并可以从靶向治疗中获益，她说。

本研究的一个未来方向是研究不同种族背景和地理位置的人群，并对其暴露于肺癌危险因素的历史有很好的描述。

“我们才刚刚开始了解这些肿瘤是如何进化的，”兰迪博士说。“这项分析表明，从不吸烟的人患肺癌存在异质性或多样性。”

美国国家癌症研究所癌症流行病学和遗传学部门主任Stephen J. Chanock博士指出，“我们希望这种对基因组肿瘤特征的侦探式调查能够打开发现多种癌症类型的新途径。”